BOLETÍN OFICIAL DEL ESTADO
Núm. 26

Martes 30 de enero de 2024

Sec. III. Pág. 11588

como datos ómicos con el objetivo de descubrir actividades potencialmente
distorsionadas funcionalmente en los candidatos. Como paso de validación, se
reclutarán 150 nuevas familias durante el período del proyecto por parte de los socios
clínicos de IMPaCT GENóMICA WP4, que se someterán a pruebas siguiendo el enfoque
más eficiente.
2. Herramientas predictivas in silico para la posterior priorización de variantes
candidatas.
Generaremos un puntaje combinado de patogenicidad de la variante para entrenar y
validar nuevos modelos basados en IA que predigan si las VUS probablemente están
asociadas a enfermedades. Este puntaje combinado integrará datos multiómicos junto
con el impacto funcional previsto de la variante basado en predicciones de empalme,
predicciones de patogenicidad, conservación evolutiva, modelado estructural, etc. Este
objetivo entregará una lista priorizada de variantes que se evaluarán funcionalmente.
3.

Plataforma de evaluación funcional para la clasificación de VUS.

Las variantes priorizadas en el Objetivo 2, o una selección de ellas basada en un
valor de corte para el puntaje combinado generado y/o basada en la naturaleza de la
variante o la función del gen/proteína, se evaluarán funcionalmente. Los ensayos
funcionales se adaptarán al tipo de variante, la función del gen/proteína o la vía alterada.
Los ensayos incluyen el desarrollo de modelos celulares y organoides editados con
CRISPR/Cas, ensayos bioquímicos, evaluaciones de deficiencia en la reparación del
ADN, estudios de empalme, ensayos de movilidad electroforética (EMSA), ensayos de
reportero de luciferasa y evaluación de alteraciones en la estructura tridimensional de la
proteína. Los ensayos se optimizarán y validarán cruzándolos con variantes clasificadas
clínicamente como patogénicas y benignas. Los ensayos calibrados y los procedimientos
operativos estándar (SOP) se publicarán y estarán disponibles públicamente, y se
diseñará un informe funcional para su implementación en la práctica clínica.

Nuestro objetivo es proporcionar sistemas de soporte basados en IA para mejorar la
caracterización actual de las VUS y facilitar la toma de decisiones de los médicos en su
práctica. Se implementará un modelo de aprendizaje automático para investigar cada
variante detectada en las tareas anteriores. Los datos recién generados de familias con
predisposición hereditaria al cáncer no resueltas reclutadas en el Objetivo 1 se utilizarán
para la validación del modelo de IA (cohorte IMPaCT-VUSCan). Los hallazgos obtenidos
se transferirán a bases de datos nacionales e internacionales existentes de valor para la
comunidad científica siguiendo las directrices y estándares de IMPaCT-Data. Esta caja
de herramientas se utilizará para personalizar futuros estudios genéticos para el
diagnóstico genético y la oncología de precisión.
En resumen, este proyecto busca aprovechar los datos multiómicos, herramientas
predictivas in silico, ensayos funcionales e inteligencia artificial para mejorar la
clasificación de variantes asociadas al cáncer hereditario. El objetivo final es resolver un
mayor número de casos sin diagnóstico, ofrecer una mejor orientación para los médicos,
mejorar la atención al paciente y contribuir con conocimientos valiosos a la comunidad
científica a través del intercambio de datos y herramientas.
Justificación:
El objetivo principal de IMPaCT VUSCan es poder consolidar la infraestructura
creada para la resolución de casos sin diagnóstico de cáncer hereditario del programa
IMPaCT GENóMICA. En este sentido, no pretende ser un proyecto independiente si no
complementar el eje principal de IMPaCT GENóMICA. Es por ello, que desde el
Programa IMPaCT VUSCan se utilizará toda la infraestructura para enriquecer los

cve: BOE-A-2024-1758
Verificable en https://www.boe.es

4. Validación e implementación de herramientas basadas en IA para mejorar
la clasificación de variantes y la toma de decisiones clínicas.